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| 第二代药物支架的研究进展 |
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来源：心血管网 作者：葛均波 时间：2008-8-22 15:08:52
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在2006年的ESC会议上，来自瑞典的Camenzind教授通过荟萃分析多项临床研究的结果评价了第一代药物洗脱支架对患者远期预后的影响。该研究汇总了已发表或公布结果的DES与裸金属支架（BMS）的随机对照研究，研究共汇总了多项有关Cypher和Taxus支架的随机临床试验，其中有关Cypher的临床研究包括RAVEL,SIRIUS,E-SIRIUS和C-SIRIUS临床试验；有关TAXUS支架的临床研究包括TAXUS II,IV,V和VI等四项临床试验，研究共分析了878例接受Cypher和1685例接受TAXUS支架治疗的患者，结果表明：在支架置入3年内死亡和Q波心肌梗死(MI)发生率在Cypher 支架组较BMS对照组有低幅度且有意义的增加（6.3%比3.9%， P=0.03），而TAXUS与BMS对比差异无统计学意义（2.6%比2.3%，P=0.68），因此Camenzind教授认为此项荟萃分析的结果提示与BMS相比，授受第一代药物洗脱支架治疗的患者可能会有较高的死亡率和心梗发生率。该研究使人们对第一代洗脱药物支架的安全性争议达到了高潮，因此旨在解决第一代药物洗脱支架安全性问题的新一代支架应运而生，这些新的支架试图避免第一代药物洗脱支架中出现的再狭窄、植入支架后的血管再次阻塞以及血栓形成等情形的发生，包括了使用不同的、更好的药物作为涂层的支架，生物相容性更好的多聚合物、支架载体，改良支架传送系统，以及可生物降解的、随着时间发展在体内可自行溶解的新型支架。
Taxus和Cypher的新型号即所谓的Taxus Liberte和Cypher Select已经通过CE市场批准，并准备获得美国的批准，这两种新型号支架主要集中于更容易的输送性能，这是早期DES的重要问题。在Euro2006年会上公布了ATLAS研究，Taxus Liberte紫杉醇药物释放支架的血运重建率与其前辈Taxus Express2旗鼓相当，这是首个关于第二代药物释放支架效果与其前辈比较的研究。操作的结果显示新的支架更易于释放和传送。Liberte支架平台的传送系统更纤细，体积也比Express2更小巧，这使得它更灵活和舒适，更容易进入侧支。Taxus Liberte已经在欧洲获得CE批文，此次的ATLAS研究在北美和亚太地区展开，共有61个中心的871名原位病变患者接受了Liberte支架治疗，其临床表现与Taxus IV和V研究组成的对照组效果基本相当。研究的一期观察终点为术后9个月时的靶血管血运重建率（TVR），在两组间基本相当，差异不超过3%。而且实验组的病变相对更复杂，狭窄的程度更高、长度、钙化、成角、扭曲和分支病变都更严重。另外，操作者的平均操作时间为50分钟，在事件率方面，9个月的支架血栓率并无显著性差异。尽管完整的血管造影结果将在以后公布，但简单的比较后发现二者在晚期丢失上没有明显差异。Cypher Select是第二代雷帕霉素药物洗脱支架,其架体设计上的进步使得支架置入时具有更强的推送力和柔顺性。Cypher Select支架于2003年10月获得欧洲CE证书，Cypher Select注册登记研究已经开始,初步计划入选30000例患者。
在ACC/ i2 summit2007会议上，一种新型二代药物洗脱支架Xience™V Everolimus(依维莫司)正式挑战当前药物洗脱支架试验金标准——紫杉醇药物洗脱支架（PES）。Xience™V Everolimus效果已在初步研究中得到证实，而SPIRIT-III Trial是第一个此种支架和主流药物洗脱支架对比研究的大型临床随机试验，目的是为了验证其是否有PES相似或更好的临床结果。SPIRIT-III Trial 在美国65个中心进行，共入选1002患者，以2∶1比例分入到Xience™V组和紫杉醇洗脱支架组（PES）。应用冠状动脉造影和冠状动脉血管内超声评价术后结果。 i2 summit会议上SPIRIT-III Trial 9月期结果显示：TVF方面Xience™V和PES类似（7.2% vs. 9.0%），但是Xience™V组中靶病变致缺血引发血管重建方面有较强减少趋势（2.6% vs. 5.0%）。两组死亡、心肌梗死和支架内血栓方面结果类似。9月期MACE事件发生率方面，Xience™V组较PES组低（4.6% vs. 8.1%）。术后8月造影随访显示，Xience™V组支架节段管腔晚期丢失显著降低（0.14 mm vs. 0.28 mm）；管腔直径狭窄率Xience™V组为优（18.8% vs. 22.8%）；Xience™V组在支架临界再狭窄方面有降低趋势（4.7% vs. 8.9%）。结果显示Xience™V支架至少与标准支架一样安全有效，而且在几项重要的研究终点上，效果要优于标准支架。
在2007年ACC会议上，美敦力公司公布了为期两年的Endeavor药物支架III期的临床试验研究，Endeavor药物支架引起的主要心脏不良事件发生率为9.3%，而强生公司的Cypher的主要心脏事件发生率为11.6%，心肌梗死的发生率为0.6%，Cypher为3.6%，此外，在两年的临床试验中，植入Endeavor药物支架的患者没有一人出现晚期支架内血栓。
CoSTAR支架材料由不锈钢转变为钴铬合金，支架壁变得更薄，外径更小，同时支持力更强，X线下可视性好，具有较强的通过性，CoSTAR支架上有大量不变形可储存药物的小孔穴，被称为药物储存槽，这些储存槽可以进行药物洗脱，同一个支架上可以有不同种类的储存槽每个，储存槽都是一个独立的药物释放系统，中既可容纳抗增殖药物,也可容纳抗炎药物，从而完成不同药物的多动力学洗脱，CoStar支架在管腔面和非管腔药物不同，就是说抗血小板药物向一个方向释放，而抗增殖药物向另一个方向释放。2007ACC大会期间，美国杜克大学医学中心的Krucoff教授介绍了CoSTAR支架的研究进展，目前关于CoSTAR支架已经完成了三项临床试验，PISCES研究共纳入191例患者,使用了5种不同的药物剂量及释放时间，探讨其对内膜增生的不同影响。结果显示,紫杉醇 10 μg 30天组患者的血管内膜增生得到了最佳抑制。1年随访时主要不良心脏事件(MACE)总发生率为5.1%，晚期管腔丢失0.30 mm,支架血栓发生率为0。CoSTARⅠ研究纳入87例患者，多数为小血管长病变,支架置入后随访12个月。其中紫杉醇 10 μg 30天组MACE总发生率为7.5%，架晚期管腔丢失量为0.25 mm，支架血栓发生率为0。EuroStar研究共入选282例患者，分为2个不同药物剂量组1年随访时紫杉醇10 μg 30天组MACE总发生率为8.3%。6个月随访时支架晚期管腔丢失量为0.06 mm，支架血栓发生率为0.7%。2年随访时，MACE发生率为10.4%，支架血栓发生率为0。Krucoff教授分析了上述研究后发现，以紫杉醇10 μg 30天组的临床预后最好。荟萃分析表明，0~6个月支架血栓的发生率为0.2%，6~12个月支架血栓的发生率为0，MACE总发生率为7.5%。患者在接受6个月双联抗血小板治疗后，在24个月的随访期内，CoSTAR支架置入者无一发生晚期支架血栓，这点超过了紫杉醇和西罗莫司支架的表现,再次证实CoSTAR支架的polymer在置入早期就会降解，因此能促进内皮修复。Krucoff教授总结说：虽然CoSTAR支架在预防再狭窄方面同原来的药物洗脱支架效果相当,但克服了支架原有的问题，如晚期支架血栓和长期抗血小板治疗等。 Janus和经常被讨论的CoStar支架一样可能是首个专门设计用于释放药物的支架。这两种支架都有携带药物的储存槽，而不是支架的外面和内面整个的涂层，而第一代的Cypher和Taxus是这样的。Janus 设计非管腔面洗脱，而CoStar支架在管腔面和非管腔药物不同， Janus根本不使用多聚物，而CoStar使用多聚物PLGA，这是种能生物吸收的多聚物，多聚物仅在携带有药物的小池，支架表面是没有药物的。
一些公司也试图效仿或改进药物洗脱支架获得的成功，它们开发了新型的大环内酯类免疫抑制剂（Limus），比如用于支架释放的biolimus A9 (Biosensors)、everolimus (Guidant)、 tacrolimus (Sorin, Abbott)、和zotarolimus (Abbott, Medtronic)。同时支架构成和设计继续进行革新，很多第二代的药物洗脱支架已经在北美以外的地区上市，这些支架放弃了使用不锈钢作为支架的基础，取而代之的是合金材料，从而保持不透X线性但有更细、更灵活的支撑杆。另外可以吸引血管壁上皮细胞的抗体为涂层的支架和生物可降解支架也是新一代支架发展的新方向。
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