阿司匹林于1899年问世，很快被证明是有效的解热镇痛药，其后半个世纪，阿司匹林成为抗炎治疗的主要药物。以后不断开发出许多新型的非甾体抗炎药（NSAID），90年代以后争相研究和已经或将要上市的药物主要为选择性环氧化酶（COX）-2抑制剂。2004年9月，因罗非考昔（万络）可以增加心脏事件和脑卒中的风险而在全球范围内被召回，由此引起对非甾体消炎药尤其是选择性环氧化酶-2抑制剂安全性的关注。面对不同患者如何规避心脑血管事件的风险、合理选择和应用非甾体消炎药已成为摆在我们面前的严峻课题。  
    1.0花生四烯酸的代谢  
    细胞中的花生四烯酸一般不游离存在，而是以磷脂的形式酯化于细胞膜中。多种刺激因素可激活磷脂酶A，使花生四烯酸从膜磷脂中释放出来。游离的花生四烯酸在COX的作用下转变成内过氧化物包括前列腺素G2（PGG2）和前列腺素H2（PGH2）。90年代初研究发现，体内有两种COX同功酶：COX-1与COX-2，两者都作用于花生四烯酸产生相同的代谢产物内过氧化物。COX-1是结构酶，主要介导生理性前列腺素形成，通过各种机制调节外周血管张力，维持肾血流量，保护和调节胃肠道及血小板的正常生理功能。COX-2是诱导酶，主要存在于炎症部位，如滑膜细胞、内皮细胞和巨噬细胞，在外界刺激因子的作用下，COX-2促使炎症介质前列腺素的合成并引起炎症反应、发热和疼痛。COX-2主要介导病理性前列腺素形成，但近期的研究发现，它也部分介导生理性前列腺素形成，对维持脑、肾和血管内皮等器官和组织的正常功能和调控生长发育有重要作用。  
    2.0 TXA2与PGI2的平衡失调 
    血小板内有血栓素A2（TXA2）合成酶，可将花生四烯酸的代谢产物内过氧化物（PGG2、PGH2）转变为TXA2，有强烈的血小板聚集作用。血管内皮细胞含有前列环素（PGI2）合成酶，能将内过氧化物（PGG2、PGH2）转变为PGI2，它是至今发现的活性最强的内源性血小板抑制剂，能抑制ADP、胶原等诱导的血小板聚集和释放。血小板产生TXA2的与内皮细胞产生PGI2的之间的动态平衡是机体调控血栓形成的重要机制。 
    血管内皮细胞在血小板粘附、聚集时，可以由磷脂酶A催化渗入内皮细胞间隙的血小板及其膜的碎片生成花生四烯酸，血小板膜碎片诱导血管内皮细胞表达的是COX-2而不是COX-1，花生四烯酸经过COX途径先生成内过氧化物（PGH2等），再经过前列环素合成酶的作用生成大量PGI2，从而拮抗血小板活化时所生成的大量TXA2以避免血栓过度形成。但这种平衡作用可以被选择性COX-2抑制剂打破，血小板中只有COX-1没有COX-2，选择性COX-2抑制剂只是抑制了内皮PGI2的生成，却对血小板TXA2的产生没有影响，这可能是选择性COX-2抑制剂增加心血管事件的原因之一。  
    3.0 COX抑制剂的抗炎作用与抗栓作用 
    炎症的严重程度受炎性介质的影响很大，其中与NSAID作用机制关系密切的是花生四烯酸的代谢产物前列腺素和白三烯。前列腺素具有较强的扩血管作用，提高血管通透性，加重缓激肽与组胺引起的水肿，刺激白细胞的趋化性，故有致炎作用。此外，前列腺素还能刺激骨吸收，在类风湿性关节炎中可引起关节周围骨吸收。白三烯对嗜中性粒细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞具有很强的趋化作用，使白细胞聚集于炎症部位。同时它也能增强血管通透性，加剧水肿。如能抑制这两种主要炎性介质，就可以有效缓解炎症。前列腺素是在环氧化酶作用下由花生四烯酸生成的，白三烯则是在脂氧化酶作用下同样由花生四烯酸生成。1971年John Van经研究提出NSAID的经典假说，即NSAID作为一类药物，通过抑制COX阻断花生四烯酸合成炎症介质前列腺素类物质的产生，从而发挥止痛及抗炎作用。但在发挥抗炎作用的同时又引起不同程度的副作用。这一假说提供了对抗炎药物治疗作用的合理解释，以后为人们普遍接受，为此John Van获1982年诺贝尔医学奖。 
    很多NSAID能够抑制COX的活性，每种药的化学结构及抑制COX-1、COX-2的能力不同。COX-2抑制剂在选择性阻断COX-2及COX-1的活性方面也有差异。临床上根据药物对COX-1与COX-2选择性的不同，将非甾体类抗炎药分为以下四类：（1）COX-1特异性：只抑制COX-1，对COX-2没有明显影响。目前只有小剂量阿斯匹林被列入此类。（2）COX非特异性：即同时抑制COX-1和COX-2如芬必得、布洛芬、恶丙嗪、萘普生、双氯芬酸钠、高剂量阿司匹林、吲哚美辛、吡罗昔康等。（3）COX-2选择性：即在抑制COX-2的同时并不明显抑制COX-1，但在较大剂量时也抑制COX-1。这类药物在体外实验中对抑制重组COX-2、COX-1所需浓度上的差异通常达2至100倍，如美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮、依托度酸等。（4）COX-2特异性：即只抑制COX-2，对COX-1没有活性。这类药物在体外实验中抑制重组COX-2、COX-1所需浓度上的差异一般大于100倍，如罗非昔布、塞来昔布。 
    几种前列腺素类物质，包括前列腺素E2、前列环素，可导致痛觉过敏，但有胃肠道保护作用。非选择性COX抑制剂（例如阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛以及萘普生）对COX-1和COX-2均有抑制作用，因此可以有效的缓解炎症疼痛，但随之糜烂性胃炎及胃肠道出血的风险增加。选择性COX-2抑制剂（伐地昔布、罗非昔布、塞来昔布）可减小胃肠道毒性作用，因为COX-2在胃肠道分布较少，而在炎症组织中含量较高。 
    在心血管系统，COX的产物调控血小板和血管壁之间复杂的相互作用。非选择性COX抑制剂如阿司匹林可以预防动脉血栓，因为它能抑制血小板内COX-1的活性，抑制TAX2的生成。阿斯匹林在人体血液循环中的半衰期只有15～20分钟，但是它对血小板的抑制却是永久性的。其机制是阿斯匹林作用于COX-1的活性部位多肽链的丝氨酸残基使之乙酰化，花生四烯酸进入COX的通道空间构型发生改变，从而阻断了环氧化反应。因为这种修饰是不可逆的，所以只有当新的COX被合成（在内皮细胞等有核细胞需要数小时）或者血小板被更新后（血小板无细胞核不能重新合成COX，血小板每日更新1/7—1/10），新的环氧化反应才会发生。这一点对于阿斯匹林的抗血栓作用至关重要。阿斯匹林除对血小板COX有抑制作用外，大剂量时也可以抑制血管内皮细胞COX，使内过氧化物合成减少，抑制血管壁PGI2的合成。但是由于作用时间的不同，血管内皮细胞的COX可较快恢复，并不增加血栓形成的可能。同时，阿斯匹林在进入肝-肠循环前就可发生脱乙酰作用，使血液内血小板COX乙酰化而失活，故对体循环血管壁PGI2无抑制作用(18,19)。 

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